Los recuerdos (memoria) son esenciales para nuestra vida diaria. Los recuerdos conectan nuestro pasado, presente y futuro en un tiempo continuo, permitiéndonos realizar tareas diarias en secuencias bien ejecutadas. Los recuerdos moldean nuestra personalidad y nos hacen quienes somos. Sin recuerdos, estaríamos perdidos, como en el caso de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas con la memoria, cuando las conexiones entre los circuitos cerebrales funcionan mal y eventualmente se rompen, dejando a los individuos afectados con una discapacidad mental para entenderse a sí mismos y al mundo exterior.
Los circuitos cerebrales están compuestos de neuronas (tanto de tipo excitador como inhibidor) y otros tipos de células, como los astrocitos. Las neuronas se comunican entre sí mediante una conexión específica que se establece entre ellas llamada "sinapsis". Las neuronas están polarizadas con dos extremos opuestos: los compartimentos presináptico y postsináptico. En una neurona "activada", las señales eléctricas en forma de potencial de acción sirven como moneda de información que viaja a lo largo de un axón y llega al terminal del compartimento presináptico llamado botón (una pequeña protuberancia de las membranas), donde se encuentran las vesículas cargadas de neurotransmisores que se liberan al espacio extracelular. El neurotransmisor liberado (presináptico), como el glutamato, se une a receptores específicos ubicado en el compartimento postsináptico llamado espina (una pequeña protuberancia de las membranas) de las otras neuronas conectadas. Los botones y las espinas forman así conexiones sinápticas a través del cerebro y las vías de señalización molecular forman vías sinápticas anatómicas y conexiones funcionales. En la señalización de neurona a neurona, una señal eléctrica se convierte en una señal química. Hay 100 mil millones de neuronas en el cerebro humano y cada neurona puede establecer hasta 1000 conexiones con otras neuronas. Estas conexiones proporcionan al cerebro un tremendo poder computacional, permitiéndonos hacer todo lo que hacemos. El cerebro es como una computadora muy poderosa, pero es mucho más que eso, y apenas estamos comenzando a comprender cómo funciona. Con experiencias constantes, las conexiones sinápticas se modifican constantemente; fortalecidas en algunos casos y debilitadas en otros. Esto proporciona al cerebro una enorme flexibilidad a través de cambios en base a la experiencia en un proceso llamado "plasticidad sináptica". Las conexiones sinápticas se fortalecen mediante moléculas específicas expresadas, como un tipo de receptores del glutamato, el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) o NMDAR, que al unirse al glutamato en las neuronas “activadas” inducen la movilización intracelular de calcio actuando como un segundo mensajero, que activa la señalización molecular en botones y espinas para fortalecer las conexiones sinápticas. El receptor NMDA, además, actúa como "pegamento molecular" para instalar los circuitos cerebrales para la formación y preservación de los recuerdos. Los receptores NMDA se expresan en neuronas presinápticas y postsinápticas y su cooperación es esencial para fortalecer las conexiones sinápticas. Identificar los diferentes circuitos cerebrales que interactúan comprendiendo los mecanismos celulares-moleculares para el aprendizaje y la formación, el almacenamiento y la recuperación de la memoria, y como olvidamos las cosas sabiendo qué sale mal cuando los recuerdos comienzan a degradarse o perderse, ayudaría a diseñar circuitos terapéuticos innovadores dirigidos para tratar las disfunciones de la memoria como en el caso de la enfermedad de Alzheimer. Además, nos guiaría para rediseñar los circuitos cerebrales de manera específica utilizando tecnologías genéticas y moleculares novedosas y avanzadas para impulsar las operaciones de los circuitos para mejorar la memoria.
Los filósofos y científicos llevan mucho tiempo reflexionando sobre la “naturaleza” de los recuerdos. Hace más de 2000 años, Aristóteles (350 a. C.) propuso que la memoria es como un "sello", sugiriendo especificidad y propiedades físicas. Si avanzamos hasta el presente, Ramón y Cajal (1873) propuso que las neuronas individuales y las conexiones entre ellas son los componentes básicos del cerebro, dando lugar a la "Doctrina de las Neuronas". Este marco reduccionista llevó al zoólogo alemán, Richard Semons (1904), a proponer el concepto de "engrama de memoria" involucrando un conjunto de neuronas individuales como sustratos físicos de un engrama de memoria y participan en la generación y almacenamiento de recuerdos. Si los recuerdos estaban localizados o distribuidos en el cerebro seguía siendo una cuestión abierta. Para abordar esta cuestión crítica Wilder Penfield (1933), un neurocirujano estadounidense, descubrió que alrededor del 9% de sus pacientes recordaban vívidos recuerdos de su pasado cuando se estimulaban eléctricamente sitios específicos del lóbulo temporal medial de los pacientes. Penfield concluyó que los recuerdos están localizados en el cerebro. Para identificar la ubicación de un recuerdo particular, Karl Lashley (1929), un zoólogo canadiense, entrenó ratas para que encontraran una recompensa escondida en un laberinto. Luego, Lashley eliminó trozos de corteza de diferentes áreas, pero la rata aún recordaba encontrar la recompensa en el laberinto. Esto llevó a Lashley a concluir que los recuerdos se distribuyen en el cerebro. En 1949, Donald Hebb, que había trabajado con Penfield y Lashley, sobre la naturaleza de la memoria, propuso una "teoría pionera de la plasticidad sináptica y la memoria" según la cual "las neuronas que se activan juntas, se conectan entre sí". Los ensamblajes celulares postulados por Hebb se fortalecen con la experiencia y el aprendizaje, proporcionando un marco científico para investigar la formación de recuerdos, su almacenamiento y recuperación. Durante las siguientes décadas, intensos esfuerzos de investigación comenzaron a proporcionar evidencia de que los recuerdos están integrados en los circuitos cerebrales; con evidencia de que están localizados y distribuidos en el cerebro. Sin embargo, no estaba claro qué vías neuroanatómicas y de circuitos utiliza el cerebro para formar los recuerdos a través de diferentes regiones cerebrales y cuáles son los mecanismos celulares y moleculares que orquestan los diversos aspectos de las funciones de la memoria.
Un equipo internacional de científicos dirigido por el profesor Ikerbasque Dr. Mazahir T. Hasan del Laboratorio de Terapia de Circuitos Cerebrales del Centro Vasco de Neurociencia Achucarro demuestra en una nueva publicación de Bertocchi y colaboradores, que el engrama de la memoria del miedo se imprime secuencialmente desde una región específica del cerebro al siguiente.
Los investigadores desarrollaron y aplicaron diseños experimentales innovadores y tecnologías genéticas novedosas con virus adenoasociados recombinantes que pueden dirigirse a regiones y circuitos cerebrales específicos. Ellos han demostrado de manera convincente que la impresión secuencial de engramas de memoria sigue una vía sináptica anatómica específica de una región a otra y, posteriormente, al siguiente, y así sucesivamente. En primer lugar, utilizaron tecnología genética administrada por virus y bloquearon combinatoriamente la salida sináptica entre regiones cerebrales que interactúan, es decir, un centro de miedo específico llamado amígdala basolateral (BLA), lugar donde se forma los primeros recuerdos del miedo y después se marcan en la corteza prefrontal medial (mPFC) que modula una respuesta apropiada al miedo y al peligro. En segundo lugar, eliminaron genéticamente los receptores NMDA de forma combinatoria de estas dos regiones del cerebro y descubrieron que los NMDARs BLA postsinápticos y los NMDARs del mPFC presinápticos trabajan juntos para fortalecer las conexiones sinápticas. El bloqueo solo de NMDAR del BLA o del mPFC no impidió la formación de los recuerdos. Sin embargo, la eliminación simultánea de BLA-NMDAR y mPFC-NMDAR afectó a su formación. El equipo concluyó que el fortalecimiento sináptico requiere BLA-NMDAR postsináptico y mPFC-NMDAR presináptico. Sugirieron que las neuronas BLA activadas por la experiencia estimulan las neuronas del mPFC, que a su vez re-estimulan conectadas sinápticamente las neuronas BLA. Estas interacciones sinápticas recíprocas posiblemente operen mediante la secreción de supuestos factores difusibles entre los circuitos BLA-mPFC, asegurando que se imprima exactamente una copia del engrama de memoria del miedo de BLA a mPFC y posteriormente a otras regiones del cerebro siguiendo un mecanismo similar. En tercer lugar, los investigadores desarrollaron una tecnología genética que puede "etiquetar selectivamente las neuronas BLA y mPFC activadas por el miedo". En las neuronas marcadas, los investigadores expresaron una proteína microbiana activable por luz, como la canalrodopsina, que activa las neuronas marcadas mediante estimulación con luz azul. Si BLA imprime una copia de engramas de memoria en mPFC, entonces los engramas de memoria deben estar presentes en ambas ubicaciones. Después de la experiencia de miedo, la foto-estimulación de las neuronas marcadas en BLA sola o mPFC sola fue suficiente para recordar las experiencias relacionadas con el miedo. El equipo demostró, además, que los recuerdos asociados al miedo están localizados y distribuidos de manera recíproca a través de conexiones neuronales entre BLA y mPFC proporcionando mecanismos de control de “feedforward” y “feedback” en la modulación de una respuesta adecuada frente a las experiencias al miedo.
"Hemos descubierto que los circuitos cerebrales actúan como una “impresora” que hace copias de los engramas de memoria formados inicialmente y los distribuye secuencialmente entre las diferentes regiones a través de un mecanismo de sistemas de consolidación multi-señal", dijo el Prof. Dr. Mazahir T. Hasan. Este mecanismo de impresión genera engramas de las diferentes regiones del cerebro para una recuperación flexible de los recuerdos a lo largo de las vías neuroanatómicas específicas. El posicionamiento de los engramas de la memoria en los diferentes circuitos cerebrales modula las respuestas permitiendo que los circuitos cerebrales tomen decisiones conscientes de las amenazas y los peligros. Es concebible que la interrupción del equilibrio excitación-inhibición en el circuito BLA-mPFC como en el trastorno de estrés postraumático (TEPT), que inhabilita el proceso de toma de decisiones; diferentes circuitos BLA-mPFC entran en “hiper-drive” o “hipo-drive”, lo que lleva a una respuesta inapropiada en situaciones que no son amenazantes per se. "La modulación sináptica para reequilibrar la excitación-inhibición entre estos circuitos cerebrales que interactúan podría restablecer las operaciones normales y puede ser una forma efectiva de tratar el trastorno de estrés postraumático y otras desregulaciones emocionales que se han relacionado con un aumento del estrés, la ansiedad y la depresión, y la susceptibilidad social", concluye el Prof. Dr. Mazahir T. Hasan.
En el futuro sería necesario realizar una modulación neurológica dirigida hacia los circuitos cerebrales conocidos previamente que interactúan para re-equilibrar el mecanismo de excitación-inhibición para reestablecer las operaciones normales del circuito para el tratamiento para TEPT u otros desarreglos emocionales relacionadas que se han relacionado con un mayor estrés, ansiedad, depresión y susceptibilidad social, concluye el Prof. Dr. Mazahir T. Hasan.
Referencia bibliográfica
Bertocchi et al., “Pre- and postsynaptic N-methyl-D-aspartate receptors are required for sequential printing of fear memory engrams.” iScience. 2023 Sep 25;26(11):108050. doi: 10.1016/j.isci.2023.108050. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37876798/
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