Oroitzapenak (oroimena) ezinbestekoak dira gure eguneroko bizitzarako. Oroitzapenek gure iragana, oraina eta etorkizuna denbora etengabean lotzen dituzte, eguneroko zereginak ondo exekutatuta sekuentziatan egiteko aukera emanez. Oroitzapenek gure nortasuna moldatzen dute eta gu gara. Oroitzapenik gabe, galdu egingo ginateke, Alzheimer gaixotasunaren eta oroimenarekin lotutako beste dementzia batzuen kasuan bezala, garun-zirkuituen arteko konexioak gaizki funtzionatzen dutenean eta azkenean hausten direnean, kaltetutako gizabanakoek buru-urritasunen bat duten beren burua eta kanpoko mundua ulertzeko utziz.
Garun-zirkuituek neuronek (kizitazio-motak zein inhibitzaileak) eta beste zelula mota batzuek, astrozitoek adibidez, osatzen dituzte. Neuronak elkarren artean "sinapsia" deritzon haien artean ezarritako lotura zehatz baten bidez komunikatzen dira. Neuronak kontrako bi muturrekin polarizatuta daude: konpartimentu pre-sinaptikoa eta post-sinaptikoa. Neurona "aktibatuta" batean, akzio-potentzial baten formako seinale elektrikoek axoi batean zehar bidaiatzen duten eta botoi izeneko konpartimentu pre-sinaptikoaren terminalera iristen den informazio-moneta gisa balio du (mintzen irtengune txikia), non besikulak kargatuta zelulaz kanpoko espaziora askatzen diren neurotransmisoreak. Askaturiko neurotransmisorea (pre-sinaptikoa), glutamatoa, esaterako, lotzen da lotzen diren beste neuronen bizkarrezur izeneko konpartimentu post-sinaptikoetan kokatutako hartzaile espezifikoetara. Botoiek eta bizkarrezurrak, beraz, garunean zehar lotura sinaptikoak sortzen dituzte eta seinaleztapen molekularreko bideek bide sinaptiko anatomikoak eta konexio funtzionalak osatzen dituzte. Neuronatik neurona seinaleztapenean, seinale elektriko bat seinale kimiko bihurtzen da. Giza garunean 100.000 milioi neurona daude eta neurona bakoitzak 1.000 konexio arte ezar ditzake beste neuronekin. Konexio hauek garunari konputazio ahalmen izugarria ematen diote, egiten dugun guztia egiteko aukera emanez. Garuna oso ordenagailu indartsu bat bezalakoa da, baina hori baino askoz gehiago da, eta nola funtzionatzen duen ulertzen hasi besterik ez gara. Etengabeko esperientziekin, konexio sinaptikoak etengabe aldatzen dira; kasu batzuetan indartu eta beste batzuetan ahuldu. Honek garunari malgutasun izugarria ematen dio esperientzian oinarritutako aldaketen bidez "plastizitate sinaptikoa" izeneko prozesu batean. Lotura sinaptikoak adierazitako molekula espezifikoen bidez indartzen dira, hala nola, glutamato-hartzaile mota bat, N-metil-D-aspartato-hartzailea (NMDA) edo NMDAH, zeinak neurona "aktibatuetan" glutamatoarekin lotzean kaltzioaren zelula barneko mobilizazioa eragiten baitu. bigarren mezulari bat, seinaleztapen molekularra aktibatzen duena botoietan eta bizkarrezurra, konexio sinaptikoak sendotzeko. NMDA hartzaileak "kola molekular" gisa ere jokatzen du garuneko zirkuituak instalatzeko, oroitzapenak eratzeko eta kontserbatzeko. NMDA hartzaileak neurona pre-sinaptikoetan eta post-sinaptikoetan adierazten dira eta haien lankidetza ezinbestekoa da konexio sinaptikoak sendotzeko. Elkarreragina duten garuneko zirkuitu desberdinak identifikatzeak, ikasteko eta memoria eratzeko, biltegiratzeko eta berreskuratzeko mekanismo zelular-molekularrak eta gauzak nola ahazten ditugun ulertzeak, oroitzapenak degradatzen edo galtzen hasten direnean zer gertatzen den oker jakiteak, zirkuitu terapeutiko berritzaileak diseinatzen lagunduko luke. Memoriaren disfuntzioak tratatzeko, hala nola, Alzheimer gaixotasuna. Gainera, garuneko zirkuituak bereziki birdiseinatzera gidatuko gintuzke teknologia genetiko eta molekular berri eta aurreratuak erabiliz, memoria hobetzeko zirkuituen eragiketak sustatzeko.
Filosofo eta zientzialariek aspalditik hausnartu dute oroitzapenen "izaera". Duela 2.000 urte baino gehiago, Aristotelesek (K.a. 350) memoria "zigilu" bat bezalakoa dela proposatu zuen, espezifikotasuna eta propietate fisikoak iradokiz. Gaur egunera arte, Ramón y Cajalek (1873) neurona indibidualak eta haien arteko loturak garunaren oinarrizko osagaiak direla proposatu zuen, "Neuronen doktrina" sortuz. Marko erredukzionista honek Richard Semonsek (1904) zoologo alemaniarra bultzatu zuen "memoria-engrama" kontzeptua proposatzera, banakako neurona multzo bat memoria-engram baten substratu fisiko gisa eta oroitzapenen sorreran eta biltegian parte hartzen duena. Oroitzapenak garunean lokalizatu edo banatu ziren ala ez galdera irekia izaten jarraitzen zuen. Galdera kritiko horri aurre egiteko Wilder Penfieldek (1933), neurozirujau estatubatuarrak, aurkitu zuen bere pazienteen % 9 inguruk bere iraganeko oroitzapen biziak gogoratzen zituela pazienteen erdiko lobulu tenporaleko gune zehatzak elektrikoki estimulatuta zeudenean. Penfieldek ondorioztatu zuen oroitzapenak garunean kokatzen direla. Memoria jakin baten kokapena identifikatzeko, Karl Lashleyek (1929), zoologo kanadarrak, arratoiak trebatu zituen labirinto batean ezkutatuta dagoen sari bat aurkitzeko. Orduan, Lashleyk eremu ezberdinetako azal zatiak kendu zituen, baina arratoiak oraindik gogoan zuen saria labirintoan aurkitu zuela. Horrek ekarri zuen Lashley oroitzapenak garunean banatzen direla ondorioztatu zuen. 1949an, Donald Hebbek, Penfield eta Lashleyrekin memoriaren izaerari buruz lan egin zuenak, "plastizitate sinaptikoaren eta memoriaren teoria aitzindaria" proposatu zuen, zeinaren arabera "elkarrekin tiro egiten duten neuronak elkarrekin lotzen diren". Hebbek postulatutako zelula-multzoak esperientziak eta ikaskuntzak indartzen ditu, oroitzapenen sorrera, biltegiratzea eta berreskurapena ikertzeko esparru zientifiko bat eskainiz. Hurrengo hamarkadetan, ikerketa-ahalegin biziak hasi ziren oroitzapenak garuneko zirkuituetan kablekatuta daudela frogatzen; garunean kokatu eta banatuta daudela frogatuta. Hala ere, ez zegoen argi garunak zer bide neuroanatomiko eta zirkuitu erabiltzen dituen garuneko eskualde ezberdinetan oroitzapenak sortzeko eta zer mekanismo zelular eta molekularrek oroimen funtzioen hainbat alderdi orkestratzen dituzten.
Achucarro Euskal Neurozientzia Zentroko “Brain Circuits Therapy” laborategiko Ikerbasque doktore Mazahir T. Hasan irakasleak zuzendutako nazioarteko zientzialari talde batek Bertocchi eta kolaboratzaileen argitalpen berri batean frogatzen du beldurraren memoriaren engrama sekuentzialki inprimatzen dela garuneko eskualde zehatz batetik. Hurrengora.
Ikertzaileek diseinu esperimental berritzaileak eta teknologia genetiko berritzaileak garatu eta aplikatu zituzten adeno-lotutako birus birkonbinatzaileekin, garuneko eskualde eta zirkuitu zehatzetara jo dezaketenak. Era konbentzigarrian erakutsi dute memoria-engramen inprimaketa sekuentzialak bide sinaptiko anatomiko zehatz bat jarraitzen duela eskualde batetik bestera eta, ondoren, hurrengora, eta abar. Lehenik eta behin, birusak emandako teknologia genetikoa erabili zuten eta elkarreraginean dauden garuneko eskualdeen arteko irteera sinaptikoa modu konbinatorioan blokeatu zuten, hau da, amigdala basolaterala (BLA) izeneko beldur-zentro espezifikoa, non beldur-oroitzapenak sortu eta gero markatzen diren kortex prefrontal medialean. mPFC) beldurrari eta arriskuari erantzun egokia modulatzen duena. Bigarrenik, genetikoki ezabatu zituzten NMDA errezeptoreak bi garuneko eskualde hauetatik konbinazioz eta aurkitu zuten BLA NMDAH post-sinaptikoek eta mPFC NMDAH pre-sinaptikoek elkarrekin lan egiten dutela sinaptikoak konexioak sendotzeko. BLA edo mPFC-tik NMDAH bakarrik blokeatzeak ez zuen memoria sortzea eragotzi. Hala ere, BLA-NMDAH eta mPFC-NMDAH aldi berean ezabatzeak haien eraketa eragin zuen. Taldeak ondorioztatu zuen indar sinaptikoak BLA-NMDAH postsinaptikoa eta mPFC-NMDAH presinaptikoak behar dituela. Esperientziaz aktibatutako BLA neuronek mPFC neuronak estimulatzen dituztela iradoki dute, eta, aldi berean, sinaptikoki konektatutako BLA neuronak berriro estimulatzen dituzte. Elkarrekiko elkarreragin sinaptiko hauek BLA-mPFC zirkuituen arteko faktore difusigarrien jariapenaren bidez funtzionatzen dute, beldurraren memoriaren engramaren kopia zehatz bat BLAtik mPFCra eta, ondoren, beste garuneko eskualdeetara antzeko mekanismo bati jarraituz inprimatuta dagoela bermatuz. Hirugarrenik, ikertzaileek "beldurrak aktibatutako BLA eta mPFC neuronak selektiboki etiketa ditzakeen" teknologia genetikoa garatu zuten. Etiketatutako neuronetan, ikertzaileek argiarekin aktibatzen den mikrobio-proteina bat adierazi zuten, hala nola rodopsin kanalea, zeinak etiketatutako neuronak aktibatzen dituen argi urdinaren estimulazioaren bidez. BLA-k memoria-engramen kopia bat inprimatzen badu mPFC-n, orduan memoria-engramek bi kokapenetan egon behar dute. Beldurraren esperientziaren ondoren, etiketatutako neuronen fotoestimulazioa BLAn bakarrik edo mPFC-n bakarrik nahikoa zen beldurrarekin lotutako esperientziak gogoratzeko. Taldeak frogatu zuen, halaber, beldurrarekin lotutako oroitzapenak elkarrekiko modu batean kokatzen eta banatzen direla BLA eta mPFC arteko konexio neuronalen bidez, "feedforward" eta "feedback" kontrol-mekanismoak eskainiz beldurraren erantzun egoki baten modulazioan.
"Aurkitu dugu garun-zirkuituek "inprimagailu" gisa jokatzen dutela, hasiera batean eratutako memoria-engramen kopiak egiten eta sekuentzialki banatzen dituztela eskualde ezberdinen artean seinale anitzeko sendotze-sistemen mekanismo baten bidez", esan zuen Mazahir T. Hasan doktoreak. “Imprinting”-mekanismo honek garuneko eskualde ezberdinetako engramak sortzen ditu, oroitzapenak bide neuroanatomiko zehatzetan zehar malgua berreskuratzeko. Memoria-engramak garun-zirkuitu desberdinetan kokatzeak erantzunak modulatzen ditu, garun-zirkuituei mehatxuei eta arriskuei buruzko erabaki kontzienteak har ditzaten. Pentsatzekoa da BLA-mPFC zirkuituan kitzikapen-inhibizioaren oreka haustea estres post-traumatikoan (PTSD) bezala, erabakiak hartzeko prozesua desgaitzen duena; BLA-mPFC zirkuitu desberdinak “hiper-drive” edo “hipo-drive”-ra sartzen dira, eta berez mehatxagarriak ez diren egoeretan erantzun desegokia eragiten dute. "Geuneko zirkuitu elkarreragin horien arteko kitzikapen-inhibizioa berriro orekatzeko modulazio sinaptikoak funtzionamendu normalak berrezarri ditzake eta estresa, antsietatea eta depresioa areagotzearekin eta gizarte-suszeptibilitatearekin lotuta egon diren estresa, antsietatea eta depresioa eta gizarte-suszeptibilitatearekin erlazionatutako estres post-traumatikoa eta beste disregulazio emozionalak tratatzeko modu eraginkorra izan daiteke. ", ondorioztatu du Mazahir T. Hasan doktoreak.
Etorkizunean, beharrezkoa izango da lehen elkarreraginean ezagutzen ziren garun-zirkuituetara zuzendutako modulazio neurologikoa egitea, kitzikapen-inhibizioaren mekanismoa berriro orekatzeko, PTSD-a tratatzeko edo hazitako beste nahaste emozionalak tratatzeko zirkuitu normalak berrezartzeko. estresa, antsietatea, depresioa eta suszeptibilitate soziala, ondorioztatu du Mazahir T. Hasan doktoreak.
Erreferentzia bibliografikoa
Bertocchi et al., “Pre- and postsynaptic N-methyl-D-aspartate receptors are required for sequential printing of fear memory engrams.” iScience. 2023 Sep 25;26(11):108050. doi: 10.1016/j.isci.2023.108050. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37876798/
.png)
